La incorporación de Portugal fue la culminación de un largo proceso con profundas raíces medievales, además se produjo gracias la política matrimonial desarrollada por los Reyes Católicos. A la muerte de Enrique I de Avís (enero de 1580) Felipe II se convirtió en el aspirante con más derechos al trono lusitano al ser hijo de Isabel de Portugal, primogénita de Manuel el Afortunado.
En realidad la crisis sucesoria se había producido con la muerte del rey Sebastián I. Este era hijo póstumo del príncipe Juan, heredero del trono, y de doña Juana, hija del emperador Carlos. Nació en 1554, en medio de una alegría del pueblo al alejar la posibilidad de la unión ibérica. A los 14 años fue declarado rey. De espíritu exaltado e idealista, se consideraba elegido por la providencia para realizar grandes hazañas en servicio de la fe. Estos ideales de raíz medieval le hicieron organizar una expedición a Marruecos en junio de 1578. En la batalla de Alcazarquivir, que tuvo lugar el 4 de agosto de 1578 el rey encontró la muerte, al igual que gran parte de la nobleza portuguesa. Los portugueses contabilizaron 7.000 muertos y cerca de 16.000 prisioneros.
La Corona pasó al anciano cardenal-infante don Enrique, hijo de Manuel el Afortunado y regente entre 1562 y 1568. Su avanzada edad presagiaba un pronto replanteamiento del problema sucesorio.
La situación en Portugal tampoco invitaba al optimismo. Desde mediados del siglo XVI se habían empezado a manifestar los primeros síntomas de paralización del crecimiento. Portugal adolecía de problemas estructurales en su comercio, el oro africano había dejado de reportar los beneficios anteriores, además el comercio con Oriente a través del Cabo hacía necesario el metal para equilibrar la balanza comercial. La derrota en Alcazarquivir supuso que a la aristocracia lusitana cautiva se la tuviese que rescatar mediante sumas fabulosas. Finalmente el Imperio portugués comenzaba a notar la intromisión de ingleses y holandeses, rivalizando e incluso expulsando a los marinos portugueses de algunas de sus rutas comerciales.
En la corte existía un bando procastellano, encabezado por Catalina de Austria, hermana de Carlos V y abuela de Sebastián I. La figura de Felipe II, tío del difunto rey y sobrino de Enrique I, se presentaba como una fuente de recursos financieros, a través de la Casa de Contratación de Sevilla y la llegada de plata americana, y sobre todo en el rey enérgico que se necesitaba en ese momento, expulsando a los enemigos comunes que interferían el comercio colonial y sofocando los conatos de rebeldía del pueblo llano. El gran rival de Felipe fue Antonio, prior de Crato, nieto de Manuel el Afortunado, pero por línea bastarda. Este había sido nombrado gobernador de Tánger en 1578 y acompañó al rey Sebastián en su aventura marroquí.
Felipe comenzó desde la muerte de Sebastián una intensa labor diplomática. El rey llamó a la Corte al cardenal Granvela, que ya había prestado buenos servicio a su padre el Emperador. Además pudo disponer el rey de un hábil negociador, Cristóbal de Moura, portugués pasado a España con el séquito de la reina Juana, viuda del príncipe Juan, madre de Sebastián y hermana de Felipe II. De Moura consiguió llegar a firmar un acuerdo con el rey-cardenal sobre las condiciones bajo las cuales Felipe II podría convertirse en soberano de Portugal.
Enrique murió el 31 de enero de 1580 y en su testamento no dejaba heredero, además el Consejo de regencia que asumió el gobierno a su muerte tampoco se atrevió a designar a Felipe. En esta situación de vacío de poder Antonio se autoproclamó rey de Portugal el 24 de julio en Samtarem. Se imponía el recurso de las armas. Por iniciativa de Granvela, Fernando Álvarez de Toledo, tercer duque de Alba, fue llamado para dirigir las tropas que invadirían Portugal, derrotando al rey Antonio en la batalla de Alcántara, cerca de Lisboa, el 25 de agosto. Además una flota formada en Cádiz y al mando de Álvaro de Bazán, marqués de Santa Cruz bloqueaba la desembocadura del Tajo. El episodio final se produjo en torno a las islas Azores. Antonio, con ayuda francesa, fue derrotado en 1582 en la batalla de la isla Terceira (Azores).
Felipe fue coronado rey de Portugal en las Cortes de Thomar celebradas abril de 1581. El rey se comprometía a respetar los fueros y privilegios del reino, además Portugal sería gobernado en ausencia del soberano por un virrey, portugués o de la familia real. Se procedería a la creación de un Consejo integrado por portugueses y se reservaba el comercio con sus propias colonias.
Esta anexión, que sólo duraría 60 años, supuso el mayor éxito del reinado de Felipe II. Con ella se lograba la unificación peninsular y la asociación de los imperios coloniales de mayores dimensiones. Parece ser que el rey desoyó el consejo del cardenal Ganvela de trasladas la capital de la monarquía a Lisboa, en un momento en que el principal eje geopolítico se alejaba del Mediterráneo para pasar al Atlántico. El rey abandonó Lisboa en 1583 para no regresar nunca más.
